Der Einfachheit halber legen wir die Nicht-Opioidanalgetika (NOPA) übersichtlich für euch hier zusammen. Der Beitrag wird laufend erweitert. Indikationen und Nebenwirkungen sind als ident anzusehen, spezielle Einzelheiten werden bei den einzelnen Substanzen erwähnt. Einen besonderen Stellenwert haben sie auch bei der Opioid-freien Anästhesie (OFA), welche ihr am Ende des Beitrags beschrieben findet. Opioidanalgetika findet ihr hier.

Paracetamol

Paracetamol (PCM; Acetaminophen) gilt als eines der gebräuchlichsten Nicht-Opioid-Analgetika weltweit. Grundsätzlich ist es eher bei leichten Schmerzen hilfreich, in Kombinationstherapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) ergeben sich jedoch synergistische Wirkmuster (Link). Im perioperativen Setting findet PCM häufigen Einsatz und gilt insbesondere bei Kindern und Schwangeren als Analgetikum der ersten Wahl, wiewohl neuere Arbeiten einen möglicherweise negativen Effekt auf die fetale Entwicklung bei undifferenzierter Anwendung postulieren (Link). Über das genaue Wirkmuster von PCM herrscht noch Uneinigkeit. Die analgetischen bzw antipyretischen Effekte werden unter anderem durch periphere und zentrale COX-Inhibition, Agonismus an Serotonin-Rezeptoren und Antagonismus an NMDA-Rezeptoren vermittelt (Link, Link, Link). Als Dosis empfehlen sich 1 g i.v. (bei Kindern 15 mg/kg i.v.) alle 6h, der Wirkbeginn ist innerhalb von 15 Minuten. Oral werden 500-1000 mg (bzw 15 mg/kg) verabreicht. Es wird diskutiert, ob nicht eine Loading Dose von 2 g i.v. effizienter als 1 g i.v. ist (Link).

Grundsätzlich gilt PCM als gut verträglich, das Nebenwirkungsmuster ist im therapeutischen Bereich überschaubar. Die intravenöse Gabe kann jedoch zu einem Blutdruckabfall führen, vermutlich durch Aktivierung von Kalium-Kanälen, welche zu Hyperpolarisation von glatten Gefäßmuskelzellen mit Vasodilatation führt (Link, Link). Zu berücksichtigen ist jedenfalls die enge therapeutische Breite von PCM, als Maximaldosis in 24h werden 60 mg/kg bzw 4 g angegeben. Der Metabolit wirkt hepatotoxisch und wird durch Glutathion neutralisiert, welches jedoch nur in begrenzter Menge verfügbar ist. Das Antidot im Falle einer Intoxikation ist N-Acetylcystein. Inwiefern Ondansetron den analgetischen Effekt beeinträchtigt ist noch Gegenstand von Diskussionen.

Metamizol

Metamizol zählt zurecht zu den wichtigsten Nicht-Opioid-Analgetika in Österreich und findet sich im Standardrepertoire eines jeden Anästhesisten. Die schmerzstillende Wirkung (Link, Link) beruht ua. auf einer unspezifischen Blockade von Cyclooxygenase-Enzymen (COX) sowie von Calcium-Kanälen (Spasmolyse!). Dadurch ergeben sich analgetische, antipyretische und nur schwach antiphlogistische Wirkungen. Metamizol zählt nicht zu den nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR, Link). Als übliche Dosis empfehlen sich laut Fachinfo 10-15 mg/kg i.v. oder p.o. (auch im Kindesalter, wobei Kinder < 1J Metamizol parenteral nur i.m. erhalten dürfen), beim Erwachsenen somit 0,5-1 g i.v. / p.o., wobei im klinischen Alltag bei (erwartbaren) starken Schmerzen auch 2 g i.v. injiziert werden. Eine Einzeldosis kann bis zu 4x/d verabreicht werden, wobei laut Fachinfo die Grenze der i.v.-Gabe bei 5 g/d liegt.

Nebenwirkungen sind im Allgemeinen relativ selten. So kann es bei zu schneller Gabe aufgrund von Vasodilatation zu einem drastischen Blutdruckabfall bis hin zum Kreislaufzusammenbruch kommen (Link). Hinzu kommt v.a. bei hoher Tagesdosis die Gefahr von gastrointestinalen Blutungen (Link). Ansonsten ist Metamizol ein sehr sicheres und in der Regel gut verträgliches potentes Schmerzmittel, insbesondere wenn eine spasmolytische Komponente besteht. Die größte Kontroverse besteht sicherlich um die Agranulozytose, welche der Grund ist, wieso Metamizol in vielen Ländern verboten ist. In diesem Übersichtsartikel (leider nicht mehr zugänglich) ist die Entwicklung des Verbots großartig beschrieben. Eine 1986 publizierte Studie schätzte das Agranulozytose-Risiko unter Metamizol auf 1 : 1 Million. Seitdem hat sich – wie im Artikel beschrieben – viel getan, was eine Neubewertung des Agranulozytose-Risiko möglich machte, sodass laut den Autoren die Conclusio gezogen werden kann, dass das Agranulozytose-Risiko bei 1 pro 2 Millionen ambulante Anwendungen und nach 1-wöchiger Behandlung bei 1 zu 95 000 – 286 000 liegt. Die Letalität einer erkannten und behandelten Agranulocytose beträgt 10%, womit laut den Autoren mit einer Mortalität von 1 pro 5-15 Millionen ambulanten Tagesanwendungen bzw. 1 pro 0,95-2,9 Millionen Anwendungen über 1 Woche zu rechnen ist. Somit ist das Risiko, an einer Metamizol-induzierten Agranulozytose zu versterben, niedriger als das Todesrisiko durch eine gastrointestinale oder kardiovaskuläre Komplikation durch ein NSAR. 1998 stellte Andrade in dieser Arbeit fest, dass die berechnete Mortalität pro Einnahme über eine Woche aufgrund von Agranulocytose, gastrointestinalen Blutungen oder Anaphylaxie bei Diclofenac 592 / 100 Millionen, bei Acetylsalicylsäure 185 / 100 Millionen, bei Metamizol 25 / 100 Millionen und bei Paracetamol 20 / Millionen betrug, was die Sicherheit der Substanz verdeutlichte. Insgesamt ist Metamizol eine sehr sichere Substanz, wie auch diese Arbeit zeigt. Patienten sollten aber bei ambulanter Einnahme über Symptome einer Agranulozytose (Halsschmerzen, Fieber) aufgeklärt werden, da die Prognose bei frühzeitiger Therapie (Granulozyten-Stimulierender-Faktor) gut ist.

Parecoxib

Parecoxib, ein intravenöses (oder intramuskuläres) Prodrug von Valdecoxib, ist ein selektiver Hemmer der Cyclooxygenase (COX) 2 mit starken analgetischen, antiphlogistischen und antipyretischen Eigenschaften. Eine orale Applikation ist leider nicht möglich. Es wird zu den nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) gezählt und ist mein NSAR der Wahl in der Prophylaxe bzw. Therapie von starken (postoperativen) Schmerzen (Link, Link, Link, Link). Der Vorteil von Parecoxib sind die starke Analgesie (auch im Vergleich zu anderen NSAR, Link, Link), die lange Wirkdauer und große Sicherheit für den Patienten. Für Personen < 18 Jahren hat Parecoxib formal keine Zulassung, Studien wiesen aber eine zuverlässige Analgesie nach (Link). Kleine Arbeiten stellen auch eine reduzierte postoperative Delirinzidenz in den Raum. Ich verabreiche initial 40 mg i.v. (Wirkpotenz entspricht ca. 12 mg Morphin, Link). Die Wirkung beginnt innert weniger Minuten, erreicht die maximale Stärke innerhalb von 2h und hält dann bis zu 12h an (Link). Nach 6h können bei Bedarf 20 mg erneut verabreicht werden, die Maximaldosis beträgt 80 mg/24h.

Die fehlende Hemmung von COX 1 hat zur Folge, dass Parecoxib die Thrombocytenaggregation nicht unterbindet (Wirkung von Thromboxan A2, welches prothrombotisch ist, bleibt erhalten). Blutungskomplikationen erscheinen somit weniger häufig als bei klassischen NSAR (Link), wiewohl dies umstritten ist (Link; Autoren räumen aber ein, dass der blutungsfördernde Effekt nicht statistisch signifikant ist). Durch Blockade von COX2 kommt es zu reduzierter Produktion des vasodilatierenden und antithrombotischen Prostacyclins (PGI2), weshalb Parecoxib (wie jedes NSAR) insbesondere bei längerer Anwendung mit zerebro- und kardiovaskulären Komplikationen vergesellschaftet ist (Link). Daher vermeide ich jegliches NSAR zur Schmerztherapie bei Patienten mit zerebro- oder kardiovaskulären Erkrankungen in der Anamnese (z.B. ischämischer Insult, KHK, arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz). Weitere Komplikationen sind Ulzera bzw. GIT-Blutungen und Nierenschädigung, weshalb ich Parecoxib (wie jedes NSAR) bei diesen Patientengruppen ebenfalls nicht anwende. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass all diese Nebenwirkungen bei korrekter Anwendung von Parecoxib insgesamt relativ selten auftreten (siehe diese Übersichtsarbeit).

Diclofenac

Diclofenac ist sicherlich eines der bekanntesten NSAR im Umlauf. Es wird primär oral, i.v. oder transdermal verabreicht, bei Kindern auch rektal. Also Dosis empfehlen sich i.v. 1 mg/kg, i.d.R. 75 mg beim Erwachsenen. Die Maximaldosis beträgt 150 mg. Einsatzgebiet sind für uns v.a. traumatologisch-orthopädische wie auch abdominelle Schmerzen (perioperativ, akut wie bei Nieren- oder Gallenkolik). Fieber ist kein Einsatzgebiet für Diclofenac. Als NSAR weist es zahlreiche Kontraindikationen auf, u.a. Insultanamnese, ausgeprägte arterielle Hypertonie, strukturelle Herzerkrankungen wie Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz oder KHK, C/PAVK, GIT-Ulzera oder stattgehabte GIT-Blutungen sowie akute oder chronische Einschränkungen der Nierenfunktion. Somit ist Diclofenac primär für junge, gesunde Patienten geeignet. Zu den relevanten Nebenwirkungen gehören aufgrund Blockade der Cyclooxygenase (COX) mit reduzierter Produktion von Prostaglandinen: Bronchospasmus (Überhang von Leukotrienen, da die Arachidonsäure durch Blockade der COX nun exklusiv der Lipoxygenase zur Verfügung steht), Blutdruckanstieg, Prothrombose (Insult, MC), GIT-Blutungen und akute Nierenschäden. Ibuprofen als weiteres NSAR hat mildere Nebenwirkungen v.a. im GIT und kann daher auch zur Schmerztherapie bzw. auch Antipyrese eingesetzt werden. Die Gabe erfolgt oral, i.v. oder rektal. Die Dosis beträgt i.v. 10 mg/kg und bei uns im Haus gilt es als 1. Wahl NSAR zur postoperativen Analgesie bei Schwangeren nach Sectio (400 mg). Die Maximaldosis beträgt 1,2 g.

Opioid-freie Anästhesie (OFA)

Wie der Name schon sagt ist die Grundlage der Idee ein Verzicht auf Narkoseopioide oder Opioid-Analgetika. Dies ist u.a. durch Suchtgefahr wie auch das Nebenwirkungsprofil (Sedierung, Atemdepression, Übelkeit, Obstipation) zu erklären. Das ist grundsätzlich nichts Neues, werden doch schon viele Operationen in reiner Regional- oder neuroaxialer Anästhesie ohne Anwendung von Opioiden durchgeführt. Mutig ist das Konzept insofern, als dass OFA eine echte Alternative zu Opioidnarkosen in der Anästhesie werden soll. Dies soll durch die Kombination verschiedener Analgetika erreicht werden (multimodale Analgesie -> derzeit Standard, inkludiert aber Opioide). Beispielhafte Präparate sind Esketamin, Dexmedetomidin oder Clonidin, obige NOPA, Lidocain, Magnesium und Regional- oder neuroaxiale Anästhesie, z.B. AxPlex, supraclaviculärer Block (Link), Erector Spinae Plane Block (Link). Lidocain i.v. als Alternative bei unmöglicher oder unwirksamer Epiduralanästhesie ist umstritten und vermutlich nicht wirksam (Link, Link, Link). Die Hypnose wird mittels Propofol, Remimazolam oder Sevofluran unterstützt. Ein weiteres Problem ist die zunehmende Inzidenz (morbider) Adipositas in unserer Gesellschaft, die zu Co-Erkrankungen wie OSA, OSAS oder OHS führt. Diese Patienten reagieren sehr sensibel auf Opioide und können innerhalb kurzer Zeit nach Gabe von Opioiden Atemaussetzer, Desaturation und Hyperkapie erleiden.

Ganz grundsätzlich muss man sagen, dass Opioide wie Fentanyl oder Morphin zu den unentbehrlichen Arzneimitteln gemäß WHO gehören. Die Idee, in der klinischen Anästhesie darauf verzichten zu wollen, ist zunächst als gewagt zu bezeichnen, da sie die stärksten verfügbaren Analgetika darstellen und ein Ersatz per se nicht so einfach erscheint. Zweifelsohne hat eine Nicht-Anwendung neben dem Verzicht auf die unerwünschten Nebenwirkungen v.a. bei Risikopatienten (morbide Adipositas, Opioidanamnese, OPs in besonders gefährlichen Regionen wie HNO oder Schilddrüse) den Vorteil, dass Opioidüberhänge (und somit auch Atemdepression) vermieden werden können.

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2023 (Link) kam zum Schluss, dass es eigentlich gar nicht so viele klinisch relevante Unterschiede zwischen OFA und Opioidnarkosen gab. So wurden bei OFA durchaus Opioide post-OP als Rescuetherapie verabreicht, die Menge entsprach aber jener wie nach Opioidnarkosen. Die subjektive Lebensqualität empfand die OFA-Gruppe als besser, die PONV-Raten waren ebenfalls niedriger. Bradykardie (50%) trat in der OFA-Gruppe häufiger auf, vermutlich bedingt durch Dexmedetomidin, wobei DEX teilweise dtl. über der empfohlenen Dosis lag und ich persönlich jedem Patiente vor DEX-Gabe Glycopyrrolat verabreiche, um genau das zu verhindern. Insgesamt wird OFA als gleichwertig bewertet, auch wenn die Datenlage noch sehr vage ist. Das rezente SOFA-Trial (Link) war eine randomisierte doppelblinde Studie, die OFA vs. Opioidnarkose verglich. Auch hier konnte kein klinisch relevanter Unterschied nachgewiesen werden. Nach 3 Monaten gab es auch keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Inzidenz von chron. Schmerzsyndromen. Auffällig war eine erhöhte Inzidenz an Hypertonie in der OFA-Gruppe, vermutlich dem Esketamin geschuldet (kreislaufstimulierend). Diese Übersichtsarbeit (Link) kommt zu dem Schluss, dass OFA noch in den „Kinderschuhen“ steckt und viele Fragen noch ungeklärt sind, v.a. die Langzeitauswirkungen, Interaktionen der verschiedenen Medikamente und Effekte auf chron. Schmerzsyndrome. Schon jetzt ist bekannt, dass post-OP Schmerzen ineffektiv behandelt sind. Diese Arbeit beziffert die Prävalenz moderater bis schwerer post-OP Schmerzen bei Entlassung aus dem Spital mit 30-60%! Insgesamt muss man aber festhalten, dass OFA nicht schlechter als opioid-lastige Anästhesie ist. Da ich sehr viel Regionalanästhesie durchführe gebe ich beispielsweise Patienten mit Laparotomie, die einen Rectusscheiden-/TAP-Block von mir erhalten haben, vor Narkoseausleitung kein Opioid. Die Narkose leite ich mit Alfentanil/Remifentanil ein, die Aufrechterhaltung erfoglt mit Remifentanil und parallel gibt es einen Haufen an Nicht-Opioiden zur Analgesie. Bisher brauchten die Patienten im Aufwachraum über wenige Stunden (bis zur Verlegung) < 4 mg Piritramid. Das weiß ich deshalb, da ich jedes Narkoseprotokoll von mir sorgfältig studiere und nach Optimierungspotential suche.

Ein interessantes Beispiel aus meinem Alltag habe ich rezent für euch, und zwar bzgl. OFA bei TLIF-OP. Diese zählt zu den schmerzhaftesten mehrstündigen Wirbelsäuleneingriffen und die Patienten sind häufig auf Opioide wie Hydromorphon angewiesen. Bei zwei dieser Patienten entschied ich mich dazu, im Rahmen der Narkoseeinleitung Alfentanil zu verwenden, auf weitere Opioidgaben intraoperativ aber zu verzichten. Zur Analgesie erhielten beide Patienten 1) Parecoxib, Metamizol, Paracetamol und Magnesium nach Intubation 2) Erector Spinae Plane Block (Link) beidseits auf Höhe L5 (insgesamt 60 ml Ropivacain 0,33% + 0,2 mg Adrenalin) 3) intraoperative Dauerinfusion von Esketamin (25 mg/h) und Dexmedetomidin (1,4 µg/kg/h) 4) Hypnose mit Sevofluran MAC 0.5 5) 8 mg Dexamethason. Die gesamten OPs war keine weitere Opioidgabe nötig, die Vitalwerte blieben alle im unteren Normbereich. 20 Minuten vor Narkoseausleitung beendete ich die Infusion von Esketamin und Dexmedetomidin und hielt die Hypnose mit Propofolboli aufrecht. Mit Beginn des Hautschnitts beendete ich Sevofluran. Interessanterweise kam es beim Patient 1 bereits zu suffizienter Spontanatmung in Bauchlage, während Patientin 2 mit Drehung in Rückenlage ein Spontanatemmuster zeigte. Beide Patienten extubierte ich wenige Minuten danach im Tiefschlaf. Im Aufwachraum erwachten beide ca. 30 Minuten nach Extubation, waren GCS 15 mit vollständiger Orientierung und konnten 2h/3h später nach gerade einmal 2 mg/4 mg Piritramid auf die Normalstation verlegt werden. Sehr spannend.

Suzetrigin

Als neues NOPA hat 2025 Suzetrigin in den USA das Feld betreten (Link). Es handelt sich um einen peripheren Natriumkanalblocker (Nav1.8), der bei starken (post-OP) Schmerzen sein Einsatzgebiet findet. Eine Suchtgefahr oder Atemdepression findet sich nicht. Nachteilig ist die orale Applikation, sodass eine 100%ige Bioverfügbarkeit wie bei i.v.-Gabe nicht garantiert werden kann. Der Onset ist innerhalb weniger Stunden, hält dafür aber auch lange an. Als problematisch zu bewerten ist die noch dünne Datenlage und – logischerweise – langfristige Effektbeurteilung (v.a. direkter Vergleich zu Opioiden, chron. Schmerzsyndrome, …). Nichtsdestotrotz ist Suzetrigin für die multimodale Schmerztherapie sicherlich eine Erweiterung.